骨化三醇[1,25(OH)2D3,羅蓋全]是維生素D生物活性的最高形式。維生素D不論對骨骼的生長、發育,佝僂病及成人骨軟化癥的防治,亦或是防治骨質疏松癥以減緩骨量丟失和降低骨折風險,都以代謝的活性形式發揮其作用。

 

     在防治骨質疏松癥的過程中,羅蓋全的主要作用機制是通過靶細胞上的維生素D受體(VDR)來促進腸鈣吸收和調節骨代謝。

 

羅蓋全的臨床安全性主要取決于應用劑量和個體差異。可能發生的副作用主要是高尿鈣癥和高血鈣癥。

 

   腸鈣吸收的調節機制

 

     骨質疏松癥患者多見于絕經后婦女和老年人,由于年齡增長,老年人維生素D的代謝或活化功能降低,體內合成1,25(OH)2D3的功能亦有所降低,并且由于承擔鈣吸收的腸道靶細胞VDR數量和親和力下降,絕經后和老年性骨質疏松癥患者的1,25(OH)2D3基礎水平低, 因此老人更宜選用羅蓋全治療。

 

     腸鈣吸收需要在有足量1,25(OH)2D3的情況下才能適應低鈣攝入時的主動吸收。腸對鈣的吸收率與攝入鈣量有關。在低鈣攝入時主要依賴1,25(OH)2D3的主動吸收;在高鈣攝入時,腸腔內鈣量達到1.5 mmol/L以上時才可通過電位差與滲透壓的差異被動吸收。

 

     腸鈣吸收率又與腸上皮上VDR的數量和親和力有關。從十二指腸到結腸都是鈣的吸收部位,其中十二指腸的VDR密度最大,也是腸鈣吸收最多的部位。十二指腸黏膜活檢顯示,VDR水平呈增齡性減少,年齡愈大,受體數量愈少1,因此臨床上表現為不同年齡對鈣吸收適應性的不同。健康的年輕人即使在低鈣攝入的情況下,機體亦可通過促進甲狀旁腺激素(PTH)的分泌,提高腎小管25羥維生素D-1a羥化酶的活性,代償性地提高腸鈣的主動吸收率;而50歲以后,這種對低鈣的適應性下降。

 

     腸鈣吸收率在正常人群間可有2倍的差異,而血清1,25(OH)2D3水平也可有4倍的差異。在絕經后及老年人中還存在靶細胞上VDR數量和親和力的增齡性變化,因此對同一劑量1,25(OH)2D3可能有不同的反應。

 

 

    羅蓋全的臨床安全性回顧

 

     目前臨床上羅蓋全防治骨質疏松癥的劑量范圍報告為0.25~1.0 μg /d。當羅蓋全的生理補充劑量為 0.25 μg/d時, 每日推薦的鈣攝入量在正常范圍內,腸鈣吸收率穩定,不會出現高尿鈣癥和高血鈣癥。當羅蓋全口服劑量為0.4~0.75 μg/d時,腸鈣吸收能力和尿鈣排泄量增多,少數病例可能因此出現高尿鈣癥和高血鈣癥。

 

     Tilyard等對622例曾有一處或多處椎體壓縮性骨折的患者進行了為期3年的觀察性研究。患者分別接受羅蓋全0.5 μg/d和元素鈣1000 mg/d治療,結果顯示,除羅蓋全組的骨折發生率明顯低于單純補鈣組外,羅蓋全組僅2例(0.6%)發生高鈣血癥,高尿鈣癥(尿鈣>300 mg/24h)發生率僅為16%,略高于單服鈣劑組(7%),并且羅蓋全組無1例患者發生尿路結石和出現排石現象2。

 

     一項前瞻性研究對絕經后骨質疏松癥婦女補充羅蓋全加鈣劑與單用鈣劑后的草酸鈣結石發生危險進行比較。患者隨機接受口服羅蓋全0.5 μg/d加碳酸鈣750 mg/d(含鈣量:300 mg)或單服碳酸鈣750 mg/d,兩組患者連續治療3個月。結果顯示,單服碳酸鈣組的尿鈣排出量中度增加,但治療前后無顯著差異[基線時:(116±16.2)mg/24h,治療后:(143.2±21.6)mg/24h];鈣加羅蓋全組治療后的尿鈣水平明顯增加[基線:114.8 mg/24h,治療后:(163.4±22.8)mg/24h];單純鈣劑組與鈣加羅蓋全組高尿鈣癥(尿鈣>250 mg/24h)發生率分別為17.8%和24.0%;應用草酸鈣結石形成風險Tiselius指數評估,兩組均未顯示草酸鈣結石形成風險增加3。但需要注意的是,如果羅蓋全的劑量超過0.75 μg/d,則幾乎100%的患者可出現高尿鈣癥和高血鈣癥。然而,如果服藥時間處理得當,即使劑量大于2.0 μg/d,高尿鈣癥和高血鈣癥也是可以避免的。

 

     Peaez等采用口服羅蓋全治療銀屑病的臨床研究結果顯示,在長達36個月的觀察中,口服羅蓋全2~4 μg/d,銀屑病損害可獲得一定的改善,但骨密度未發生改變,3年中血鈣平均增加3.9%,24h尿鈣增加148.2%,均未超出正常參考值范圍。原因是,避開高吸收時段服藥,因而避免了大劑量羅蓋全所致的高血鈣癥和高尿鈣癥4。

 

   

 

    羅蓋全的臨床安全性監測

 

     羅蓋全的臨床安全性監測主要以定期監測尿鈣和血鈣為主要手段。由于尿鈣的排泄呈不均衡性,因此檢測24h尿鈣總量更有價值,也可采集晨尿來測定尿鈣/肌酐比值作為初步的篩選評估指標,一般該比值<1,當>1.20時,則發生高尿鈣癥的可能性明顯增加。

 

     高尿鈣癥是尿路結石的危險因子。高尿鈣癥的診斷標準是:男性300 mg/24h,女性250 mg/24h或4 mg/(kg.24h),可用Tiselius指數來監測草酸鈣結石形成的風險,即根據尿中各離子濃度和尿量進行計算。Tiselius指數又稱AP(coax)指標:

 

     AP(coax)=A×Ca0.84×OX1.0×Mg-0.12×Cit-0.22×V,A為因子1.9,鈣(Ca)、草酸(OX)、鎂(Mg)、枸櫞酸(Cit)為尿液中的摩爾數和尿容量(V)以升為單位5,若AP>2則表示可能會形成結石。

 

   

 

    安全性處理的幾個臨床問題

 

     1.一旦發生高尿鈣癥和高鈣血癥,應立即減量或停藥。由于羅蓋全相對于其他維生素D衍生物的半衰期更短,因此停藥后尿鈣或血鈣可較快恢復正常。

 

     2. 鈣的補充要適當。口服羅蓋全時,鈣的供應量按每日推薦劑量(RDA)800~1000 mg提供,其中包括飲食攝入鈣量。高鈣攝入本身可增加尿路結石的風險;因此當羅蓋全的口服劑量為0.5~1.0 μg/d時,按其飲食習慣一般不再額外補鈣;如果羅蓋全需服用1.5 μg/d以上,則要限制每日鈣的攝入量。

 

     3. 尿路結石患者的使用問題。腎結石有多種類型,引起的原因也各不相同。但90%的腎結石都含有鈣質,如草酸鈣、碳酸鈣、磷酸胺鎂結石等;也有少數不含鈣質即與鈣無關的結石如尿酸結石、胱氨酸結石等。在所有結石中以草酸鈣結石最為常見,占80%左右。因此鈣和草酸在腎結石的發病過程中起重要作用。

 

     長期鈣攝入不足,尿液鈣量不高的腎結石患者可使用羅蓋全。由于鈣或維生素D不足,繼發性PTH分泌增多,導致骨鈣流失,鈣在腎臟與草酸結合而易形成結石。鈣攝入不足時還會增加腸道對草酸的吸收。臨床研究表明,每天攝鈣量在1098 mg以上者較每天攝鈣量低于488 mg婦女的腎結石發生率低35%6。此時補鈣和補維生素D反而可以預防結石的發生。

 

     尿鈣排泄量高的腎結石患者不宜補鈣和維生素D。例如10%~30%的原發性甲狀旁腺功能亢進患者并發腎結石,既可引起骨質疏松,又增加了血鈣、尿鈣水平,此時不能補鈣。還有一種結石病發生在腸對鈣的吸收能力特別高,而腎對鈣的保留能力又很低下的人群中,其血鈣正常但尿鈣量高,這一人群同樣不能補鈣。

 

     尿中草酸量高的腎結石患者需要補鈣。草酸是僅次于鈣的腎結石組成成分。正常人每日排出尿酸量為15~30 mg,高草酸尿時,每天排出量可達150~300 mg。攝入大量的綠葉蔬菜及某些中草藥,小腸切除或旁路手術后、慢性胰膽疾病、維生素B缺乏、維生素C攝入過多等都可成為導致高草酸尿的原因,此時補鈣,可在腸道內與草酸結合成不溶性草酸鈣,阻止草酸吸收入體。

 

     高尿酸尿、高胱氨酸尿所致的結石與鈣無關,如果合并骨質疏松癥時,應按防治要求給予補鈣;但合并高尿鈣時,則不能補充鈣和維生素D類。

 

     不論何種結石,不論是否已服用鈣劑和維生素D類制劑,都要保證充分的飲水和保持充足的尿量(最好達到2000~3000 ml/d以上),并防止尿中形成結晶;其次要針對結石的原發病進行治療。

 

     4. 合并用藥的注意事項: ①噻嗪類利尿劑可使腎臟鈣的重吸收增加,羅蓋全與其聯用時可增加高鈣血癥的危險,應注意監測血鈣;②高血鈣對應用洋地黃類藥物的患者來說易誘發心律失常,臨床上需要羅蓋全與洋地黃類藥物聯合應用時,應調整兩種藥物的服藥時間,并注意監測血鈣;③巴比妥類或抗驚厥類藥作為肝臟酶的誘導劑,可加速羅蓋全在肝臟的代謝,因此同時應用時,可能需要增加羅蓋全的使用劑量。

 

     綜上所述,小劑量羅蓋全0.25~0.5 μg/d用于防治骨質疏松癥通常是安全的。當劑量超過0.5 μg/d時可能會發生高尿鈣癥和高鈣血癥。長期使用或超劑量使用建議定期檢測血鈣及尿鈣。

 

   

 

    參考文獻:

 

     1. J Clin Endocrinol Metab.1992,75:776.

 

     2. N Engl J Med 1992,326(6):357.

 

     3. Osteoporos Int 2000,11:486.

 

     4. Br J Dermatol 1996,134,1070.

 

     5. Urol Int 1991,47:255.

 

     6. Ann Intern Med 1997,126:497.