探討骨化三醇(羅蓋全)防治骨質(zhì)疏松癥的臨床安全性

      骨化三醇[1,25(OH)2D3,羅蓋全]是維生素D生物活性的最高形式。維生素D不論對骨骼的生長、發(fā)育,佝僂病及成人骨軟化癥的防治,亦或是防治骨質(zhì)疏松癥以減緩骨量丟失和降低骨折風(fēng)險(xiǎn),都以代謝的活性形式發(fā)揮其作用。

 

     在防治骨質(zhì)疏松癥的過程中,羅蓋全的主要作用機(jī)制是通過靶細(xì)胞上的維生素D受體(VDR)來促進(jìn)腸鈣吸收和調(diào)節(jié)骨代謝。

 

羅蓋全的臨床安全性主要取決于應(yīng)用劑量和個(gè)體差異。可能發(fā)生的副作用主要是高尿鈣癥和高血鈣癥。

 

   腸鈣吸收的調(diào)節(jié)機(jī)制

 

     骨質(zhì)疏松癥患者多見于絕經(jīng)后婦女和老年人,由于年齡增長,老年人維生素D的代謝或活化功能降低,體內(nèi)合成1,25(OH)2D3的功能亦有所降低,并且由于承擔(dān)鈣吸收的腸道靶細(xì)胞VDR數(shù)量和親和力下降,絕經(jīng)后和老年性骨質(zhì)疏松癥患者的1,25(OH)2D3基礎(chǔ)水平低, 因此老人更宜選用羅蓋全治療。

 

     腸鈣吸收需要在有足量1,25(OH)2D3的情況下才能適應(yīng)低鈣攝入時(shí)的主動(dòng)吸收。腸對鈣的吸收率與攝入鈣量有關(guān)。在低鈣攝入時(shí)主要依賴1,25(OH)2D3的主動(dòng)吸收;在高鈣攝入時(shí),腸腔內(nèi)鈣量達(dá)到1.5 mmol/L以上時(shí)才可通過電位差與滲透壓的差異被動(dòng)吸收。

 

     腸鈣吸收率又與腸上皮上VDR的數(shù)量和親和力有關(guān)。從十二指腸到結(jié)腸都是鈣的吸收部位,其中十二指腸的VDR密度最大,也是腸鈣吸收最多的部位。十二指腸黏膜活檢顯示,VDR水平呈增齡性減少,年齡愈大,受體數(shù)量愈少1,因此臨床上表現(xiàn)為不同年齡對鈣吸收適應(yīng)性的不同。健康的年輕人即使在低鈣攝入的情況下,機(jī)體亦可通過促進(jìn)甲狀旁腺激素(PTH)的分泌,提高腎小管25羥維生素D-1a羥化酶的活性,代償性地提高腸鈣的主動(dòng)吸收率;而50歲以后,這種對低鈣的適應(yīng)性下降。

 

     腸鈣吸收率在正常人群間可有2倍的差異,而血清1,25(OH)2D3水平也可有4倍的差異。在絕經(jīng)后及老年人中還存在靶細(xì)胞上VDR數(shù)量和親和力的增齡性變化,因此對同一劑量1,25(OH)2D3可能有不同的反應(yīng)。

 

 

    羅蓋全的臨床安全性回顧

 

     目前臨床上羅蓋全防治骨質(zhì)疏松癥的劑量范圍報(bào)告為0.25~1.0 μg /d。當(dāng)羅蓋全的生理補(bǔ)充劑量為 0.25 μg/d時(shí), 每日推薦的鈣攝入量在正常范圍內(nèi),腸鈣吸收率穩(wěn)定,不會出現(xiàn)高尿鈣癥和高血鈣癥。當(dāng)羅蓋全口服劑量為0.4~0.75 μg/d時(shí),腸鈣吸收能力和尿鈣排泄量增多,少數(shù)病例可能因此出現(xiàn)高尿鈣癥和高血鈣癥。

 

     Tilyard等對622例曾有一處或多處椎體壓縮性骨折的患者進(jìn)行了為期3年的觀察性研究。患者分別接受羅蓋全0.5 μg/d和元素鈣1000 mg/d治療,結(jié)果顯示,除羅蓋全組的骨折發(fā)生率明顯低于單純補(bǔ)鈣組外,羅蓋全組僅2例(0.6%)發(fā)生高鈣血癥,高尿鈣癥(尿鈣>300 mg/24h)發(fā)生率僅為16%,略高于單服鈣劑組(7%),并且羅蓋全組無1例患者發(fā)生尿路結(jié)石和出現(xiàn)排石現(xiàn)象2。

 

     一項(xiàng)前瞻性研究對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女補(bǔ)充羅蓋全加鈣劑與單用鈣劑后的草酸鈣結(jié)石發(fā)生危險(xiǎn)進(jìn)行比較。患者隨機(jī)接受口服羅蓋全0.5 μg/d加碳酸鈣750 mg/d(含鈣量:300 mg)或單服碳酸鈣750 mg/d,兩組患者連續(xù)治療3個(gè)月。結(jié)果顯示,單服碳酸鈣組的尿鈣排出量中度增加,但治療前后無顯著差異[基線時(shí):(116±16.2)mg/24h,治療后:(143.2±21.6)mg/24h];鈣加羅蓋全組治療后的尿鈣水平明顯增加[基線:114.8 mg/24h,治療后:(163.4±22.8)mg/24h];單純鈣劑組與鈣加羅蓋全組高尿鈣癥(尿鈣>250 mg/24h)發(fā)生率分別為17.8%和24.0%;應(yīng)用草酸鈣結(jié)石形成風(fēng)險(xiǎn)Tiselius指數(shù)評估,兩組均未顯示草酸鈣結(jié)石形成風(fēng)險(xiǎn)增加3。但需要注意的是,如果羅蓋全的劑量超過0.75 μg/d,則幾乎100%的患者可出現(xiàn)高尿鈣癥和高血鈣癥。然而,如果服藥時(shí)間處理得當(dāng),即使劑量大于2.0 μg/d,高尿鈣癥和高血鈣癥也是可以避免的。

 

     Peaez等采用口服羅蓋全治療銀屑病的臨床研究結(jié)果顯示,在長達(dá)36個(gè)月的觀察中,口服羅蓋全2~4 μg/d,銀屑病損害可獲得一定的改善,但骨密度未發(fā)生改變,3年中血鈣平均增加3.9%,24h尿鈣增加148.2%,均未超出正常參考值范圍。原因是,避開高吸收時(shí)段服藥,因而避免了大劑量羅蓋全所致的高血鈣癥和高尿鈣癥4。

 

   

 

    羅蓋全的臨床安全性監(jiān)測

 

     羅蓋全的臨床安全性監(jiān)測主要以定期監(jiān)測尿鈣和血鈣為主要手段。由于尿鈣的排泄呈不均衡性,因此檢測24h尿鈣總量更有價(jià)值,也可采集晨尿來測定尿鈣/肌酐比值作為初步的篩選評估指標(biāo),一般該比值<1,當(dāng)>1.20時(shí),則發(fā)生高尿鈣癥的可能性明顯增加。

 

     高尿鈣癥是尿路結(jié)石的危險(xiǎn)因子。高尿鈣癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)是:男性300 mg/24h,女性250 mg/24h或4 mg/(kg.24h),可用Tiselius指數(shù)來監(jiān)測草酸鈣結(jié)石形成的風(fēng)險(xiǎn),即根據(jù)尿中各離子濃度和尿量進(jìn)行計(jì)算。Tiselius指數(shù)又稱AP(coax)指標(biāo):

 

     AP(coax)=A×Ca0.84×OX1.0×Mg-0.12×Cit-0.22×V,A為因子1.9,鈣(Ca)、草酸(OX)、鎂(Mg)、枸櫞酸(Cit)為尿液中的摩爾數(shù)和尿容量(V)以升為單位5,若AP>2則表示可能會形成結(jié)石。

 

   

 

    安全性處理的幾個(gè)臨床問題

 

     1.一旦發(fā)生高尿鈣癥和高鈣血癥,應(yīng)立即減量或停藥。由于羅蓋全相對于其他維生素D衍生物的半衰期更短,因此停藥后尿鈣或血鈣可較快恢復(fù)正常。

 

     2. 鈣的補(bǔ)充要適當(dāng)。口服羅蓋全時(shí),鈣的供應(yīng)量按每日推薦劑量(RDA)800~1000 mg提供,其中包括飲食攝入鈣量。高鈣攝入本身可增加尿路結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn);因此當(dāng)羅蓋全的口服劑量為0.5~1.0 μg/d時(shí),按其飲食習(xí)慣一般不再額外補(bǔ)鈣;如果羅蓋全需服用1.5 μg/d以上,則要限制每日鈣的攝入量。

 

     3. 尿路結(jié)石患者的使用問題。腎結(jié)石有多種類型,引起的原因也各不相同。但90%的腎結(jié)石都含有鈣質(zhì),如草酸鈣、碳酸鈣、磷酸胺鎂結(jié)石等;也有少數(shù)不含鈣質(zhì)即與鈣無關(guān)的結(jié)石如尿酸結(jié)石、胱氨酸結(jié)石等。在所有結(jié)石中以草酸鈣結(jié)石最為常見,占80%左右。因此鈣和草酸在腎結(jié)石的發(fā)病過程中起重要作用。

 

     長期鈣攝入不足,尿液鈣量不高的腎結(jié)石患者可使用羅蓋全。由于鈣或維生素D不足,繼發(fā)性PTH分泌增多,導(dǎo)致骨鈣流失,鈣在腎臟與草酸結(jié)合而易形成結(jié)石。鈣攝入不足時(shí)還會增加腸道對草酸的吸收。臨床研究表明,每天攝鈣量在1098 mg以上者較每天攝鈣量低于488 mg婦女的腎結(jié)石發(fā)生率低35%6。此時(shí)補(bǔ)鈣和補(bǔ)維生素D反而可以預(yù)防結(jié)石的發(fā)生。

 

     尿鈣排泄量高的腎結(jié)石患者不宜補(bǔ)鈣和維生素D。例如10%~30%的原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者并發(fā)腎結(jié)石,既可引起骨質(zhì)疏松,又增加了血鈣、尿鈣水平,此時(shí)不能補(bǔ)鈣。還有一種結(jié)石病發(fā)生在腸對鈣的吸收能力特別高,而腎對鈣的保留能力又很低下的人群中,其血鈣正常但尿鈣量高,這一人群同樣不能補(bǔ)鈣。

 

     尿中草酸量高的腎結(jié)石患者需要補(bǔ)鈣。草酸是僅次于鈣的腎結(jié)石組成成分。正常人每日排出尿酸量為15~30 mg,高草酸尿時(shí),每天排出量可達(dá)150~300 mg。攝入大量的綠葉蔬菜及某些中草藥,小腸切除或旁路手術(shù)后、慢性胰膽疾病、維生素B缺乏、維生素C攝入過多等都可成為導(dǎo)致高草酸尿的原因,此時(shí)補(bǔ)鈣,可在腸道內(nèi)與草酸結(jié)合成不溶性草酸鈣,阻止草酸吸收入體。

 

     高尿酸尿、高胱氨酸尿所致的結(jié)石與鈣無關(guān),如果合并骨質(zhì)疏松癥時(shí),應(yīng)按防治要求給予補(bǔ)鈣;但合并高尿鈣時(shí),則不能補(bǔ)充鈣和維生素D類。

 

     不論何種結(jié)石,不論是否已服用鈣劑和維生素D類制劑,都要保證充分的飲水和保持充足的尿量(最好達(dá)到2000~3000 ml/d以上),并防止尿中形成結(jié)晶;其次要針對結(jié)石的原發(fā)病進(jìn)行治療。

 

     4. 合并用藥的注意事項(xiàng): ①噻嗪類利尿劑可使腎臟鈣的重吸收增加,羅蓋全與其聯(lián)用時(shí)可增加高鈣血癥的危險(xiǎn),應(yīng)注意監(jiān)測血鈣;②高血鈣對應(yīng)用洋地黃類藥物的患者來說易誘發(fā)心律失常,臨床上需要羅蓋全與洋地黃類藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí),應(yīng)調(diào)整兩種藥物的服藥時(shí)間,并注意監(jiān)測血鈣;③巴比妥類或抗驚厥類藥作為肝臟酶的誘導(dǎo)劑,可加速羅蓋全在肝臟的代謝,因此同時(shí)應(yīng)用時(shí),可能需要增加羅蓋全的使用劑量。

 

     綜上所述,小劑量羅蓋全0.25~0.5 μg/d用于防治骨質(zhì)疏松癥通常是安全的。當(dāng)劑量超過0.5 μg/d時(shí)可能會發(fā)生高尿鈣癥和高鈣血癥。長期使用或超劑量使用建議定期檢測血鈣及尿鈣。

 

   

 

    參考文獻(xiàn):

 

     1. J Clin Endocrinol Metab.1992,75:776.

 

     2. N Engl J Med 1992,326(6):357.

 

     3. Osteoporos Int 2000,11:486.

 

     4. Br J Dermatol 1996,134,1070.

 

     5. Urol Int 1991,47:255.

 

     6. Ann Intern Med 1997,126:497.